艾乐替尼是怎样发挥抗癌作用？

发布时间：2022-01-12

摘要艾乐替尼是怎样发挥抗癌作用？艾乐替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在这里，我们研究了艾乐替...

艾乐替尼是怎样发挥抗癌作用？艾乐替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在这里，我们研究了艾乐替尼对ATP结合盒（ABC）转运蛋白诱导的多药耐药性（MDR）的逆转作用，这是化疗失败的主要原因。

我们提供的第一个证据表明，艾乐替尼在体外和体内均可提高ABCB1和ABCG2过表达细胞对化疗药物的敏感性。从机理上讲，艾乐替尼通过抑制ABCB1或ABCG2过表达细胞中转运蛋白的外排功能，而不是其亲代敏感细胞中的转运蛋白的外排功能，来增加ABCB1 / ABCG2底物如阿霉素（DOX）和若丹明123（Rho 123）的细胞内积累。

此外，艾乐替尼刺激ATPase活性并与ABCB1或ABCG2的底物竞争，并与结合到ABCB1或ABCG2的[125I]碘代芳基叠氮唑嗪（IAAP）光标记竞争，但既不改变ABCB1或ABCG2的表达和定位，也不改变AKT和ERK的磷酸化水平。艾乐替尼还增强了过表达ABCB1的原发性白血病细胞中DOX的细胞毒性和Rho 123的细胞内积累。

与艾乐替尼在体外和体内增强化学治疗剂一致，发现艾乐替尼可增加ABCB1或ABCG2过表达细胞中DOX和Rho 123的细胞内积累。通过抑制ABCB1或ABCG2转运蛋白的外排功能可达到此效果。低浓度艾乐替尼对ABCB1和ABCG2的ATPase活性的刺激表明，艾乐替尼可能与其底物相似。换句话说，艾乐替尼似乎是这些转运蛋白的竞争性抑制剂。艾乐替尼与ABCB1和ABCG2的相互作用通过与[125I] -IAAP转运蛋白的光亲和标记。这些结果与我们先前在其他TKI中的发现一致。

艾乐替尼是2018年进入中国的一个抗癌药，临床上主要用于ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗。

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