靶向药轮换（一）空窗的风险

所有的药物包括靶向药都有耐药性，分为原发耐药和继发耐药。如何延长靶向药的有效时间是病友们最关心的问题。轮换用药显然成为吸引力巨大的策略之一，但大家首先要了解其中包含的风险，机械模仿别人的用药模式必然会失败。

耐药后空窗的风险
NSCLC患者服用靶向药耐药后去参加临床试验，为避免药物相互干扰，早年的临床试验设计通常要求入组前空窗二周到四周以上。比如LUX-LUNG 1临床试验要求服用阿法替尼前，易瑞沙或特罗凯空窗2周以上（NCT00656136）；Dacomitinib的临床试验要求之前药物空窗4周（NCT00548093）。

为了评估这些患者的空窗风险，纪念斯隆-凯特琳癌症中心调查了2005年至2011年间61名NSCLC易特耐药患者在入组前停药期间的进展情况，其中有14人（23%）出现爆发性进展，停药到出现进展平均时间为8天，见表1。这14中只有3人能够入组。


\这14人的易特中位耐药时间为9个月，其它47人的易特中位耐药时间为15个月。停药前已经发生的胸膜转移和脑转移与爆发性进展直接相关。

根据此调查结果，近年的临床试验已经将入组前的空窗时间缩短到1至2周，比如AZD9291的一个临床试验（NCT02504346）要求入组前靶向药空窗8天或5个半衰期以上，化疗药物空窗14天或5个半衰期以上。

一些体外实验和临床试验数据显示，NSCLC患者在靶向药耐药之后，空窗一段时期，重新启用原靶向药，可能会再度有效。这个空窗时间越长（半年以上），有效率越高。

然而空窗也带来了出现爆发性进展的风险，换一种药物或联合治疗是更合理的策略。

  一般认为T790M耐药患者进展较慢，总生存期相对较长，但该研究中一些T790M患者停药后出现快速进展，可能还有其它耐药因素。作者认为与癌基因成瘾（Oncogene addiction）机制有关。

正如人身体和心灵能够对诸如毒品、咖啡因和酒之类的物质上瘾，人类的癌症也能够对某些确保它们继续生长和占领主导地位的基因上瘾。Weinstein教授在2002年提出了“癌基因成瘾”这一术语，指肿瘤细胞依赖过度活跃的基因或途径以实现其生长和存活。例如肺癌的EGFR和ALK，乳腺癌的HER2，慢性粒细胞白血病的BCR-ABL等驱动基因。使用针对性的靶向药，可以通过定位激酶结构域突变或者以某种方式阻断致癌信号切断这些驱动路径，抑制肿瘤细胞的形成、生长和导致肿瘤细胞凋亡。然而肿瘤细胞可以通过多种耐药机制（二次突变、下游信号通路激活等）逃逸靶向药的选择压力，形成新的癌基因成瘾，肿瘤生长速度加快，导致进展，见图1。


除了因药物副作用无法耐受或其它急症需要停药之外，患者必须权衡自身的肿瘤负荷，转移情况和进展速度，不可随意停药或减量。靶向药轮换（一）空窗的风险的信息就是这样。