印度阿法替尼

【印度阿法替尼说明书，怎么吃？】

阿法替尼（印度）又名阿法替尼 Afatinib Gilotrif，阿法替尼适用于非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体) 19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药。使用时需注意 的治疗，阿法替尼用法及注意事项,:不良反应： 鳞癌患者（有转移）：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者。 作用机制： 高选择性ErbB抑制剂，不可逆的结合酪氨酸激酶（TKI），抑制类型的EGFR突变。EGFR（表皮生长因子受体）存在于人...

【说明书】
 
通用名称:阿法替尼/妥复克
 
产品品名:XOVOLTIB
 
 [阿法替尼适应症]
 
阿法替尼(妥复克)适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
 
 [阿法替尼用法用量]
 
阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用(妥复克) GILOTRIF。
 
 [阿法替尼不良反应]
 
阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、馕炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼(妥复克)最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。
 
 [阿法替尼注意事项]
 
 (1) 腹泻:腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。
 
 (2)大疱和剥脱性皮肤疾病:阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡,和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。
 
 (3)间质性肺病(ILD):在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。 如被诊断儿D终止GILOTRIF。
 
 (4) 肝毒性:在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。
 
 (5)角膜炎:在0.8%患者中发生。
 
 (6) 胚胎胎儿毒性:可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

 
 [阿法替尼药效及药代动力学]
 
阿法替尼(妥复克)是-种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ib/亚期随机研究表明，与安慰剂+最佳支持治疗相比，阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者,未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另-项研究(LUX-LUNG2) 结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数(61%)患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。
 
它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR, BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，I 期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日 口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992I 期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心皿期临床试验, 研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC,这将为NSCLC患者带来-种可能性。
 
 [阿法替尼作用机制]
 
阿法替尼(妥复克)为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发, 所以同时抑制多个ErbB家族成员(如EGFR, HER2, ErbB3及ErbB4), 能较有效地中断下游信息传导。
 
于癌细胞中，ErbB家 族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制:受体变异(例如:肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如:乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。
 
 [阿法替尼审批和使用]
 
基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼(妥复克)早前被纳入美国食品及药物管理局(FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。
 
阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA) 核准上市，作为新型一线治疗药物,应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR) 外显子19缺失突变或外显子21 (L858R) 替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 患者。[1]
 
欧盟药物管理机构(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准 ”阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体(EGFR) 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
 
中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局(TFDA) 早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼台湾称(妥复克)药物上市。
 
 [阿法替尼主要研究发展]
 
肺癌
 
LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼(妥复克)用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究: LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n= 364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。
 
美国临床肿瘤医学会(ASCO)官方年会发表的数据证明,病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗(吉西他滨gemcitabine /顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月，相比化疗的PFS只有5.6个月 更为优胜。此外,接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。
 
作为LUX-Lung临床研究计划一部分,现时其有八项研究同时进行中,研究项目的设计皆以分析"阿法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效(包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者)目标。
 
 [阿法替尼与其他癌症]
 
阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。
 
 [阿法替尼疗效和安全性]
 
LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第=期研究，旨在比较"阿法替
 
尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine /顺铂cisplatin),用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者
 
这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/顺铂),疗效更加卓越。此外,两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。
 
阿法替尼(Giotrif, Afatinib)，勃林格殷格翰的阿法替尼 (Giotrif, afatinib)虽 是短效药物，但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ib/皿期试验结果显示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用Afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月;不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此,勃林格殷格翰目前正在对Giotrif治疗EGFR突变亚群患者进行两项皿期试验。
 
 [阿法替尼- FDA批准]
 
2013年7月12日，国食品药品管理局(FDA)宣布，已批准将Gilotrif(阿法替尼)用于治疗在伴随诊断检测(therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒)中发现有表皮生长因子(EGFR)外显子19删除或外显子21 L858R取代基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Gilotrif是 -种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断促进癌细胞发育的蛋白质。
 
在一项纳入345例EGFR突变性转移性NSCLC患者的临床研究中，明确了Gilotrif的安全性和有效性。将受试者随机分组，给予Gilotrif或不超过6个周期的培美曲塞加顺铂治疗。结果显示，接受Gilotrif治疗 者的无进展生存期较接受化疗者延长了4.2个月。两组总生存期未规统计学差异。
 
此外，与接受标准化疗方案的患者相比，使用阿法替尼(妥复克)的患者的肺癌症状和生活质量也获得了改善。
 
 (Afatinib)肺癌新药
 
肿瘤治疗药物的研发-直是医药行业的热点。每年都有新型抗癌药物进入人们视野，给全球癌症患者带来更多希望。
 
在6月4~ 8日召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,勃林格殷格翰公司公布其在研的新-代化合物阿法替尼的最新数据表明:阿法替尼在头颈癌的治疗中至少与西妥昔单抗同样有效，且安全性相当;这些数据还再次证实了阿法替尼在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌中的疗效。复发性头颈癌预后极差,针对晚期头颈癌患者的治疗药物。研究数据显示，阿法替尼可使22%的头颈癌患者瘤体缩小(称为”部分缓解”)，而接受西妥昔单抗治疗者仅为13%。证实口服的EGFR靶向治疗药物阿法替尼对头颈癌有较好疗效,有望成为一种极具潜力的治疗选择。此外,来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌(NSCLC)患者(61 %)在接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小;接受阿法替尼治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了阿法替尼在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中显著的抗肿瘤活性。
 
阿法替尼是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是阿法替尼的独特之处在于，也是现有同类药物所不具备的特性。
 
阿法替尼是勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体(EGFR) 和人表皮生长因子受体2 (HER2) 酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，口服有效。用荷瘤小鼠进行的研究显示，本品对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA- -MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK- OV-3的生长具有强效持久 的抑制作用。
 
 [阿法替尼关于肺癌]
 
肺癌是在全球范围内最为常见和最为致命的一种癌症，每年的新发病例数达到160万。由于肺癌预后较差,每年由肺癌而导致死亡的人数达到138万。总体而言，肺癌死亡人数占到所有癌症死亡人数18%。肺癌约占所有新发癌症的13%，吸烟是肺癌的主要病因。
 
男性肺癌的发生率高于女性,肺癌并不仅仅是一
 
种疾病，研究显示,肺癌包括许多种不同的类型,不同类型的肺癌需要给予特定的治疗方法。肺癌的一-种特定亚型能够通过EGFR (ErbB受体家族成员)突变检测进行判断。这些患者也是在临床试验中能够从(妥复克)阿法替尼治疗中获益最多的人群。
 
 [贮藏]
不超过25 ℃保存，置于儿童不能触及处。



Afatinib dimaleate uses

Afatinib dimaleate is used in the treatment of non-small cell lung cancer. It is used in treatment of adult patients who have certain EGFR mutations.

How afatinib dimaleate works

Afatinib dimaleate is an anti-cancer medication. It works by binding and inhibiting the enzyme receptors (EGFR, HER2, and HER4) that are responsible for the growth of cancer cells. Hence, resulting in the downregulation of signaling pathways. This is how it to stop or

slow the spread of cancer.

Common side effects of afatinib dimaleate

Nausea, Vomiting, Diarrhea, Itching, Rash, Stomatitis (Inflammation of the mouth), Loss of appetite, Dry skin, Decreased appetite, Nail disorder

Afatinib

生物活性

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产品描述

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靶点活性

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实验溶液

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体外活性

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体内活性

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激酶实验

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细胞实验

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动物实验

Afatinib (BIBW 2992) is an irreversible EGFR family inhibitor with IC50s of 0.5/0.4/10/14/1 nM for EGFRwt, EGFR (L858R), EGFR (L858R/T790M), HER2, and HER4, respectively.

EGFR (L858R),0.4 nM (cell free) EGFR (L858R/T790M),10 nM (cell free) EGFR (wt),0.5 nM (cell free) HER2,14 nM (cell free) ErbB4,1 nM (cell free)

0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80: 30 mg/mL

BIBW2992 shows potent activity against wild-type and mutant forms of EGFR and HER2 (IC50s: 0.5, 0.4, 10, 14 nM for EGFRwt, EGFR L858R, EGFR L858R/T790M, and HER2, respectively). In the human breast cancer cell line, treatment with 100 nM BIBW2992 was sufficient to prevent heregulin-stimulated HER3 phosphorylation [1]. Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cell lines were sensitive to afatinib with IC50 concentrations at lower micromolar range (at 72 hour incubation: HKESC-1 = 0.002 μM, HKESC-2 = 0.002 μM, KYSE510 = 1.090 μM, SLMT-1 = 1.161 μM and EC-1 = 0.109 μM). The phosphorylation of ErbB family downstream effectors such as pAKT, pS6 and pMAPK were significantly inhibited in HKESC-2 and EC-1. Apoptosis was observed in both cell lines at 24 hours after exposure to afatinib [2].

Daily oral treatment with BIBW2992 at 20 mg/kg for 25 days resulted in dramatic tumor regression and downregulation of EGFR and AKT phosphorylation. Xenograft tumor formation by the NCIH1975 cell line, expressing EGFR L858R/T790M, was effectively controlled by BIBW2992, with a T/C value of 12% for doses of 20 mg/kg [1]. Afatinib could effectively inhibit HKESC-2 tumor growth in mice without obvious toxicity. Afatinib alone has shown excellent growth inhibitory effect on ESCC in in vivo models [2].

The wild type tyrosine kinase domain of the human EGFR, as well as the EGFR L858R/T790M double mutant, were fused to Glutathione-S-transferase (GST) and extracted as described in Supplementary methods. The L858R mutant was purchased from Upstate. Enzyme activity was then assayed in the presence or absence of serial inhibitor dilutions performed in 50% Me2SO. A random polymer pEY (4:1) from Sigma was used as substrate. Biotinylated pEY was added as a tracer substrate. The kinase domain of HER2 was cloned using baculovirus system and extracted similarly to that of EGFR kinase domain. Detailed procedures for EGFR, HER2, SRC, BIRK and VEGFR2 kinase activity assays are included in Supplementary information [1].

Cells (1×10^4) were transferred into each well of a 96-well plate and cultured over night in serum-free media for EGFR phosphorylation assay. After addition of test compounds on the next day, the plates were then incubated at 37°C for 1 hour. EGF-stimulation was done at 100 ng/ml for 10 min at room temperature. Cells were washed with ice cold PBS before extraction with 120 μl per well HEPEX buffer and shaken for 1 h at room temperature. In all 2×10^4 cells per well was used for HER2 phosphorylation assay. Streptavidin precoated plates were coated with anti-EGFR-biotin at 1:100 dilution with blocking buffer and c-erb2/HER2 oncoprotein Ab-5(Clone N24)-Biotin. Extracts from above steps were then transferred to the antibody-coated wells and incubated for 1 h at room temperature. Assessment of color development is described in Supplementary information. Extinction was measured at 450 nm. The data generated were analysed by the program PRISM. Normalized values were used to calculate the IC50 by a nonlinear regression curve fit (variable slope) [1]. 细胞系： NSCLC cells

Six weeks old female athymic nude mice (nu/nu) weighing about 16-20 gram were housed by Laboratory Animal Services Centre of The Chinese University of Hong Kong. The experiment was conducted by researchers under license from the Hong Kong Government Department of Health and according to approval given by Animal Experimentation Ethics Committee of the Chinese University of Hong Kong. ESCC xenografts were established by inoculating HKESC-2 (0.6 × 10^5 cells re-suspended in 50 μl of HBSS-buffer) subcutaneously into both flanks of the nude mice. When tumor size reached to 4-6 mm diameter, they were randomized in either treatment (15 mg/kg) or vehicle control group. Afatinib for treatment was prepared by dissolving in 0.5% methylcellulose before administration. Either drug or vehicle was administered to mouse by oral gavage in a schedule of 5 days on plus 2 days off for two weeks. Drug efficacy was evaluated by monitoring the change in tumor size with caliper. Tumor volume was calculated with the formula Tumor Volume = (width2 × length)/2 [2]. 动物模型：Athymic NMRI-nu/nu femice

化学信息

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分子量

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分子式

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CAS

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溶解度

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储存条件

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备注

485.94

C24H25ClFN5O3

439081-18-2

DMSO: 90 mg/mL (185.2 mM) Ethanol: 12 mg/mL (24.7 mM) Water: <1 mg/mL （ < 1 mg/ml refers to the product slightly soluble or insoluble )

store at -80°C

For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37 ℃ and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20℃ for several months.

配制溶液

	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.058 ml	10.289 ml	20.579 ml
5 mM	0.412 ml	2.058 ml	4.116 ml
10 mM	0.206 ml	1.029 ml	2.058 ml
50 mM	0.041 ml	0.206 ml	0.412 ml

参考文献
 
1. Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene. 2008 Aug 7;27(34):4702-11.
2. Wong CH, et al. Preclinical evaluation of afatinib (BIBW2992) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3588-99.