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HER2突变、扩增和高表达

发布时间:2019-09-11 15:46:15

摘要 《HER2突变、扩增和高表达》突变(Mutation):指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。 ...
突变、扩增和高表达的定义
突变(Mutation):指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

扩增(Amplification):就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增,通常是指基因复制增多现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。

高表达(Overexpression):即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子,现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃,这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强,这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起,也可以由基因突变引起。

HER2突变、扩增和高表达
 
HER2基因:即人类表皮生长因子受体2(HumanEpidermal Growth Factor Receptor 2)基因,是重要的原癌基因之一,其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性。
 
检测方法:HER2突变可用直接测序法(RT-PCR或ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);HER2扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或NGS;HER2高表达使用免疫组化方法(IHC)。
 
周彩存等检测了398名中国肺腺癌初治患者病理组织的基因突变,发现5.3%(21人)有HER2突变(ARMS法),全部EGFR、ALK和ROS1阴性,其中81.0%(17人)为A775_G776insYVMA;14.8%(59名)有HER2高表达(IHC法),其中3.4%(2名)为HER2突变。该研究发现HER2突变与HER2高表达没有关联,没有发现中国肺腺癌患者HER2突变与性别、年龄、吸烟史和病理分期之间的关系。
 
Bob T. Li等使用NGS法检测了776份肺腺癌初治患者病理组织的基因突变,发现3%(20人)有HER2扩增;3%(21人)有HER2突变,其中57%(12人)为A775_G776insYVMA;只有1人同时有HER2突变和扩增。用FISH方法检测了34份样品(18份突变,14份扩增,NGS法),只有1份HER2突变样品有扩增,14份HER2扩增样品的FISH结果(HER2/CEP17 ratio ≥ 2.0)与NGS一致。用IHC法检测了32份样品(18份突变,12份扩增,NGS法)和,18份突变样品的结果为IHC 0~2+,12份扩增样品的结果全部为IHC 3+。
 
HER2突变、扩增和高表达

小结
对于肺腺癌初治患者,HER2突变比例3~5.3%,主要为A775_G776insYVMA,一般不会与EGFR、ALK和ROS1阳性共存,与HER2扩增和高表达(IHC 3+)没有关联;HER2扩增比例3%,与HER2高表达高度(IHC 3+)一致。
 
来自欧洲七国的多个研究中心回顾了101名HER2突变肺腺癌患者的治疗结果,分析了不同治疗方案的有效性。101名患者中男性38%,女性62%,60%无吸烟史,中位年龄61岁,80%四期,脑转移6%,骨转移10%,多部位转移33%,共存EGFR突变5人,ALK阳性1人,ROS1阳性1人,中位生存期二年。针对性HER-2靶向治疗的86例患者中,65例应用了靶向药物治疗,所用药物包括曲妥珠单抗(57例,联合诺维本治疗24例,多烯紫杉醇12例,紫杉醇12例,含顺铂联合化疗方案7例,单独应用2例)、来那替尼(14例)、阿法替尼(9例)、拉帕替尼(5例)和T-DM1(1例),患者对阿法替尼的RR和PFS分别为18%和3.9个月。

小结二
HER2突变肺腺癌患者对化疗敏感,对HER2小分子靶向药疗效欠佳。

HER2突变、扩增和高表达
 
新一代HER2小分子靶向药AP32788

Ariad公司的AP32788已经在美国开始1期临床试验,招收EGFR突变(包括T790M)或者HER2突变的NSCLC患者,允许脑转患者,分四组,要求HER2突变患者未经阿法替尼、来那替尼或达可替尼治疗,EGFR突变患者经易、特或阿法替尼治疗但未经AZD9291等三代药治疗。
 
 
HER2突变、扩增和高表达的信息就是这样。

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