EGFR是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等种信号传导通路有关。EGFR突变主要在外显子18-21，最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变和外显子21点突变，均为EGFR-TKI的敏感性突变，外显子20的突变（除S768I和A763_Y764insFQEA之外）与EGFR-TKI耐药有关。EGFR基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌、亚裔人群中频率较高。肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在亚裔人群和我国均为50%左右
1,2,3。
EGFR TKI 的疗效
外显子19缺失突变和外显子21点突变（L858R）应用EGFR TKI疗效好于其它EGFR突变，外显子18突变其次
4。而
阿法替尼对外显子18突变等少见EGFR敏感突变的疗效强于其它EGFRTKI（易瑞沙、特罗凯和
奥希替尼）
5。
除A763_Y764insFQEA之外，外显子20插入突变应用易瑞沙、特罗凯、阿法替尼和奥希替尼无效，针对这一类型EGFR突变的Ariad公司研发的AP37288体外实验数据显示了良好敏感性，目前正在美国开展一期临床试验中（NCT02716116）
6,7,8。
易瑞沙、特罗凯和阿法替尼耐药机制
Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激活，如MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞
肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药
2。
易瑞沙、特罗凯和阿法替尼50%的耐药机制是EGFR20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP的亲和性，导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药
2,9。
Met扩增的耐药机制为Met与ErbB3结合，绕过EGFR激活下游信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。针对MET扩增的联合MET TKI多项临床试验取得了不错的疗效
10。
其它突变基因共存也是原发耐药机制之一，比如KRAS基因突变和ALK融合阳性等
2,11。
HER2扩增是否是EGFR TKI的耐药机制尚有争议。
奥希替尼耐药机制
奥希替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂。奥希替尼于2015年批准用于T790M突变非小细胞肺癌，患者用EGFRTKI治疗后进展患者的治疗，有效率59%
12,13。
奥希替尼耐药机制包括：C797S突变，Met扩增，RAS/MEK下游信号通路激活，表现改变（转成小细胞肺癌或上皮间质转化）等
14,15,16,17。
奥希替尼与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂
依鲁替尼的耐药机制。一项针对15名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）
12。
C797S突变分三种情况，如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼与奥希替尼联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是顺式模式，则对所有EGFR TKI耐药。还有一种情况是T790M阴性的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况可直接使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼
17。
阿斯利康在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，包括奥希替尼联合Selumetinib（AZD6244，MEK抑制剂），奥希替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）
16。
EGFR突变的耐药对策的信息就是这样。
