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EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制

发布时间:2019-09-11 14:40:01

摘要 《EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制》Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类,包括:①出现耐药突变,如T790M 突变;②旁路激活,如MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化;④下游信号通路激活,如BIM 的多...
Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类,包括:①出现耐药突变,如T790M 突变;②旁路激活,如MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化;④下游信号通路激活,如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药,通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是第一代EGFR-TKI的一种继发性耐药机制。MET扩增的耐药机制为MET与ErbB3 结合,绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。近几年来,其他学者发现MET扩增也是阿法替尼、AZD9291和CO-1686等新一代EGFR-TKI的重要耐药机制。

EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制

EGFR TKI耐药患者的MET扩增分二种情况:EGFR+MET和EGFR+T790M+MET,比例约10-20%。EGFR TKI耐药患者的MET扩增在体内的分布具有时空异质性,在肿瘤的不同进程,原发肿瘤和转移病灶内的分布都可能不一样。
 
联合用药方案克服MET扩增耐药
MET扩增可致EGFR TKI耐药,但此时EGFR 通路仍然活跃,若要克服耐药,可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂。

2014年年会上公布了Capmatinib(INC280)联合吉非替尼,治疗EGFR突变合并MET阳性晚期NSCLC的Ⅰb期研究结果后,吴一龙教授牵头的国际多中心研究团队今年在ASCO大会上继续汇报该项目的Ⅱ期研究结果。其中,IHC++或+++且基因拷贝数(GCN)≥5被定义为MET阳性。
研究共入组83例 EGFR突变(无T790M突变)伴MET阳性的NSCLC患者,入组患者接受Capmatinib400 mg bid联合吉非替尼250 mg qd联合治疗。

Ⅱ期结果显示,双通路抑制剂对于这类患者的客观缓解率(ORR)达31%;选择GCN≥6的患者治疗后,ORR可达50%,疾病控制率(DCR)≥84%。Ⅱ期结果提示,对于EGFR TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者,尤其是MET阳性高GCN的患者,MET TKI联合EGFR TKI疗法具有良好的临床治疗前景。

其他类似临床试验有:特罗凯联合卡博替尼,沃利替尼联合AZD9291等。

一些适合联用的MET抑制剂

EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制

恩沙替尼的不良反应
最常见药物不良反应为皮疹(49%)。3到4度不良事件为皮疹(12%),乏力(2%),厌食(2%)和搔痒(2%)。

克唑替尼的不良反应
最常见药物不良反应(≥25%):视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。

严重不良反应:间质性肺炎,QT间隔延长。

卡博替尼的不良反应
最常见药物不良反应(≥25%):腹泻,口腔炎,掌足红肿综合征,体重减轻,食欲不振,恶心,疲乏,口腔痛,发色变化,味觉障碍,高血压,腹痛,和便秘。

最常见实验室异常(≥25%):AST和ALT升高,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶升高,低钙血症,中性粒细胞减少,血小板减少, 低磷血症,和高胆红素血症。

严重不良反应:血栓,伤口并发症,颌骨骨坏死,蛋白尿,可逆性后部白质脑病综合征。

卡帕替尼的不良反应
最常见药物不良反应(≥25%)::食欲下降、恶心、呕吐和疲劳。

EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制

最常见的 3/4 级不良反应事件:乏力(9%)和食欲下降(6%)。

剂量限制性毒性反应:乏力和血清胆红素水平升高。

沃利替尼的不良反应
最常见药物不良反应:恶心,发热,皮疹,食欲减退,呕吐,白细胞下降等。

EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制的信息就是这样。

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