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应该如何应对肺癌的耐药性

发布时间:2019-09-30 10:46:12

摘要 《应该如何应对肺癌的耐药性》随着癌症机制的深入研究,越来越多的靶向药物和免疫药物出现,但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病...
晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病,我们无法逃过耐药这个难关。随着癌症机制的深入研究,越来越多的靶向药物和免疫药物出现,但至少在目前,我们没有办法完全避免耐药。针对肺癌的八大耐药基因,我们整理出了相应的治疗选择。
 
一、EGFR突变
 
EGFR突变大家已经非常熟悉了,这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种,第一种是19号外显子的缺失(19DEL,45%),另外一种是21号外显子L858R(40-45%)的突变。
 
针对这两种突变的肺癌患者, 最新版NCCN指南以及我国CSCO 2018版的指南都推荐一代EGFR抑制剂(易瑞沙特罗凯、凯美纳)和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药,都存在耐药问题。
 
应该如何应对肺癌的耐药性

第一代EGFR抑制剂耐药后处理
 
多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内,就会出现耐药,肿瘤进展。在所有耐药的患者中,大概50-60%都是因为出现了T790M突变,其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等,关于耐药的机制和处理方案如下。
 
1、60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变,一旦T790M突变,可以使用三代靶向药物奧希替尼(泰瑞沙);
相关阅读《针对T790M突变有效控制脑转移,堪称国“AZD9291”新药—艾氟替尼》
 
2、20%的患者耐药是因为旁路激活,比如c-MET 扩增,也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR,走了另外一条路。如果基因基因检测显示MET扩增或突变,可以联合克唑替尼治疗;
 
3、表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况,比如腺癌会向小细胞肺癌转化,上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况,就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗;
 
4、EGFR驱动基因的下游信号通路激活,也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断,如果没有任何靶向药物可以选用,那么就要考虑化疗了。
第三代EGFR抑制剂耐药处理
 
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择,仍然会产生耐药。如下图所示,它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因,比如继发C797S的共生突变,其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法,也是需要先找到原因,再看如何处理。(注:如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上,就是反式突变;位于相同等位基因上,则是顺式突变。)
 
 应该如何应对肺癌的耐药性
 
当然,为了避免EGFR耐药,一线治疗的选择我们并非只有一种,是选择一代靶向药作为一线治疗,还是直接用三代靶向药物,我们之前已经做过相关的内容。
EGFR罕见突变和插入突变
 
在EGFR突变的患者中,除了常见的19/21位点突变外,还有3种罕见突变:G719X(18外显子)、S768I(20外显子)和L861Q(21外显子)。针对这3种位点突变,吴一龙教授推荐使用阿法替尼,但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外,今年ASCO报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错,因此也可做选择药物。
 
EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,发生率4%左右。EGFR 20 外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对EGFR20外显子插入突变,目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参考的治疗方案如下,如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。
 
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼和TAK788(AP32788)
4.阿法替尼+西妥昔单抗
5.奧希替尼+西妥昔单抗
 
二、ALK基因融合突变
 
ALK,是间变性淋巴瘤激酶的缩写,ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%,但却被称为“钻石突变”,原因是针对ALK靶点的靶向药比较多,而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药,因而患者可以获得更长的生存期。
 
应该如何应对肺癌的耐药性
 
如上图所示,我们给大家汇总了目前常见的五种ALK抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂克唑替尼,其次是第二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼,以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼。 应该如何应对肺癌的耐药性的信息就是这样。

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