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洛拉替尼的耐药机制

发布时间:2019-09-18 14:28:18

摘要 《洛拉替尼的耐药机制》美国麻省总医院的Satoshi Yoda等使用二代测序检测了20名洛拉替尼(Lorlatinib,PF-6463922)耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本...
洛拉替尼耐药患者
美国麻省总医院的Satoshi Yoda等使用二代测序检测了20名洛拉替尼(Lorlatinib,PF-6463922)耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本,见表1,表2和图1。
 
洛拉替尼的耐药机制 
洛拉替尼的耐药机制
洛拉替尼的耐药机制
 
20名患者中,8名为原发耐药,其中只有1名检出ALK突变;12名继发耐药,其中7名检出ALK突变,而且6名为ALK复合突变,占50%。这些ALK复合突变均为顺式突变。
 
MGH062、MGH953、MGH087和MGH086四名患者有洛拉替尼使用前的组织样本,检出的ALK突变仍然存在于洛拉替尼耐药后检出的ALk复合突变中。
 
除了ALK突变,还检出多种共存基因变异,最常见是TP53突变,占50%。对于没有检出ALK突变的洛拉替尼耐药患者,MAP3K1突变和NRAS G12D突变可能是耐药机制。
 
MGH065患者,洛拉替尼使用前检出的ALKL1196M突变和洛拉替尼耐药后检出的ALK G1269A突变都不是洛拉替尼的耐药突变。体外培养该患者洛拉替尼耐药后组织样本的肿瘤细胞株,克唑替尼、色瑞替尼和洛拉替尼无效,提示存在与ALK突变无关的耐药机制。
 
ALK复合突变
见图2,洛拉替尼对所有第一代和第二代ALK TKI耐药的ALK突变有效。

洛拉替尼的耐药机制
 
洛拉替尼的标准剂量是100mg每天一次,血药浓度大于369nM。ALK融合肿瘤细胞株耐药试验显示,300-600nM浓度的洛拉替尼不会产生任何ALK突变,而100nM浓度的洛拉替尼会产生少量的I1171N和L1196M突变。
 
对ALK突变肿瘤细胞株耐药试验显示,洛拉替尼会产生多种ALK复合突变,见图3,其中包含ALK L1198F的复合突变,比如C1156Y/L1198F突变对克唑替尼敏感;ALK G1202R/L1196M是耐药性最强的复合突变,克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和洛拉替尼均无效。
 
洛拉替尼的耐药机制
 
ALK TKI序贯使用时,ALK突变一旦产生,一般不会消失,而会逐步富集,最后形成ALK双突变或三突变,见图4。

洛拉替尼的耐药机制
 
期待洛拉替尼和克唑替尼头对头一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的三期临床试验结果。
 
本文仅供学习交流使用,不构成用药建议。患者要在医生的安排,合理用药,才能恢复身体健康。

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