ALK基因是导致非小细胞
肺癌非常重要的驱动基因,这个基因突变又被称为“钻石突变”,除了ALK突变发生比较少,仅占肺癌总人数的3%-5%,尤为重要的是,针对ALK突变的研究进展速度很快,
层出不穷的靶向药物,可以精准高效的抑制肿瘤。
从第一代ALK靶向药物
克唑替尼获批成为ALK阳性NSCLC的标准一线治疗以来,至今已经发展到三代,新的ALK靶向药物不断刷新着ALK阳性患者治疗的生存时间。
以阿来替尼为例,独立盲法评审数据显示,阿来替尼一线治疗ALK阳性患者中位无进展生存期(PFS)达到25.7个月,ALEX研究公布的研究者评估的数据,阿来替尼一线治疗PFS历史性的达到了34.8个月。
临床研究的结果令人欣喜,那么在真实世界中,克唑替尼耐药后序贯使用阿来替尼的效果怎样?阿来替尼一线治疗的效果又如何?这些广大ALK阳性患者十分关心的问题在之前一直没有得到解答。
不过,今年的ASCO 2019公布的一项真实世界研究为我们带来了答案,相比临床研究更加优异的成绩,让ALK阳性NSCLC有望成为真正的慢性病。
什么是真实世界研究?
这类研究是指在现实医疗环境中,通过优化分析多种途径来源的数据进行的研究,比如我们常见到的电子病历信息、医保或者自费的账单,疾病登记信息,甚至是患者手机上健康App记录的数据,都可以作为真实世界数据(RWD)。
相比于临床试验研究,真实世界研究来源更加复杂,信息收集的完整度和可信度,是否存在着人为因素干扰,很多方面可能存在问题,很多朋友就要问了,那为何还要进行真实世界研究?
其实,真实世界研究并非不采用干预性试验和随机化试验设计,只是在方式上与传统临床研究有一定区分,可以充分排除各种因素的干扰,得出可信的结论。
真实世界研究与临床研究有着重要的互补作用。在临床研究阶段,对患者的筛选十分严格,从年龄、身体评分、是否患有其他疾病、癌症转移情况很多方面都有限制,很多患者是被排除在临床研究之外的,但在真正治疗过程中,医生不可能选择性“忽视”任何一位癌症患者,此外,真实世界的数据量比临床试验大得多,临床试验没涉及的问题,真实世界证据可以互补地给出答案,成为把临床试验结果接回到现实的桥梁,FDA也早已将真实世界研究作为批准药物上市和扩大适应症的证据。
克唑替尼序贯阿来替尼治疗的真实世界研究
在这项名为WJOG 9516L的回顾性研究中,汇总了864例ALK阳性NSCLC患者的真实世界数据,其中305例患者一线接受阿来替尼治疗(阿来替尼组),535例患者一线接受克唑替尼治疗(克唑替尼组),一线接受克唑替尼治疗的患者中,有301例患者一线治疗失败后接受了阿来替尼序贯治疗(序贯治疗组)。
此次研究中,对一线治疗的无进展生存期(PFS)进行评估,一线使用克唑替尼和阿来替尼的PFS为9.13个月VS40.11个月,真实世界中阿来替尼的PFS甚至超过了ALEX研究的34.8个月,达到了前所未有的40个月,这个数据再次改写了ALK阳性NSCLC一线治疗PFS上限。
在这次公布的结果中,出现了一个指标——TTF(治疗失败时间),这是指患者从参加某个方案试验开始到因各种原因(疾病进展、死亡、不良事件退出等)不再使用该方案的时间。此次研究将合并TTF作为主要终点,即一线克唑替尼序贯二线阿来替尼的总TTF和与一线阿来替尼TTF进行对比,结果显示,克唑替尼序贯阿来替尼治疗患者的TTF显著长于一线阿来替尼治疗的患者(34.4个月vs 27.2 个月),这意味着序贯方案更有优势。
总生存期(OS)方面,克唑替尼序贯阿来替尼治疗的患者OS达到了88.44个月,一线阿来替尼治疗OS终点虽未达到,但OS无显著差异。
在治疗有效率方面,接受阿来替尼治疗的患者的完全缓解(CR)和部分缓解(PR)率均为最高,此外序贯治疗组中克唑替尼治疗的缓解率优于其他所有患者,这说明了该研究存在选择偏倚,序贯治疗组中对ALK靶向药应答的患者更多。
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研究者对序贯治疗组中,克唑替尼治疗有效的亚组进行了深入分析,从图中左侧CR(完全缓解)和右侧长期缓解者的PFS我们可以看出,阿来替尼可显著延长PFS。
ALK靶向药物从一代克唑替尼9个多月的PFS到阿来替尼超过40个月的PFS,可谓日新月异的进步。阿来替尼在研发之初,在克唑替尼的基础上进行了改进,因此具有更高的ALK通路选择性。此外,阿来替尼能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力,而且可以有效推迟耐药的出现,入脑能力更强,表现出了更好的疾病控制能力和更好的PFS。
当然,在临床实践中如何选择用药顺序,需要临床医生对患者通盘考虑,从有效率、缓解时间、药物性价比等多方面考虑,对于一般状况良好,没有颅内转移,经济压力比较大,克唑替尼耐受的患者,可以首选克唑替尼;如果患者已经存在脑转移,或对克唑替尼不耐受,采用阿来替尼对疾病的控制会更好。
随着多款ALK靶向药物的应用,ALK阳性NSCLC患者的总生存期已经可以超过7年,这是一个让人十分振奋的消息。只要医患齐心协力,妥善应对,实施好全程管理,ALK阳性NSCLC有望成为一种慢性病。
这些肺癌病人存活已经超过7年了的信息就是这样。