靶向治疗极大改善了非小细胞
肺癌患者的生存期，但是会不可避免的出现
耐药 的问题，这真是一件令人头疼的事。
例如肺腺癌患者使用3代EGFR TKI药物
奥希替尼耐药后，就没有太理想的替代治疗方案。
但在今天，我们从一个全新的视角，看看能不能找到
针对奥希替尼耐药更好的答案。
先前的一项研究表明，对第一代EGFR-TKI耐药的患者，如果使用靶向药联合贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体），可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。
但是，迄今为止还没有临床证据表明
贝伐单抗联合奥希替尼是否对奥希替尼耐药的患者有效。
解决耐药的关键，还要从耐药机制说起。
奥希替尼是阿斯利康的第三代EGFR-TKI类靶向药物，对一代药物的T790M突变导致的耐药效果不错。
但奥希替尼也会不可避免的出现耐药，基因组测序发现，主要的耐药突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。
如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼）。
然而，这种反式构型突变是罕见的。
迄今为止的数据表明EGFR T790M和C797S突变通常以顺式存在（cis-C797S），并且目前对这种病例没有有效的治疗选择。
布格替尼，代号AP26113，是一种针对ALK和EGFR的双靶点靶向药物。
之前有研究表明，AP26113可以抑制含有L858R / T790M / cis-C797S的三重EGFR突变的癌细胞的生长，并能延迟奥希替尼耐药的发生。然而，这种效应在临床实践中尚未见报道。
就在最近，某肿瘤期刊首次报告了一个奥希替尼，贝伐单抗和布格替尼联合治疗L858R / T790M / cis-C797S的三重EGFR突变的晚期肺腺癌的案例。
具体情况怎样？请往下看：
2011年2月，一位66岁的女性患者被诊断出晚期中央型低分化腺癌（图A），并伴有纵隔淋巴结和胸膜转移。
2011年4月，患者接受了
吉非替尼治疗，1个月后病情得到部分缓解（图B）。
然而，连续治疗20个月后肺部病灶增大，也就是患者用了一代EGFR TKI后出现了耐药（图C）。
然后患者接受停用培美曲塞联合卡铂的化疗方案，但肺部病灶没有得到控制，顽固的肿瘤几乎“侵略”了整个右肺（图D）。
考虑到患者可能已经对吉非替尼产生了耐药性，研究者将治疗药物改为奥希替尼。
治疗1个月后，肺部病灶的大小显著减少（图E）。
然而，1年后，CT扫描显示肺部病变再次增加，并且疾病已经发生进展（图F）。
因此，研究者在血浆中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），结果显示EGFR21号外显子中的L858R突变（丰度6.0％），20号外显子中的T790M突变（丰度1.7％）和20号外显子中的顺式-C797S突变（丰度0.6％）（如下图）。
之前的II期临床研究表明，贝伐单抗联合第一代TKI
厄洛替尼可显着延长携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PFS。因此，随后给患者施用奥希替尼（80mg qd po）和贝伐单抗（每3周15mg / kg [q3w]）的联合治疗。
在6周（2个周期）后，肺部病灶变小，并且胸闷和呼吸短促的呼吸系统症状得到了显著缓解（图G）。
然而，经过3个月的治疗（4个周期）后，肺部肿瘤病灶再次增大（图H）。
根据最近的一项研究显示，在T790M和顺式-C797S突变同时存在的情况下，布格替尼与EGFR-TKI的联合治疗可以克服奥希替尼耐药，该患者联合靶向治疗奥希替尼（80 mg qd po），贝伐单抗（15 mg / kg q3w）和西格替尼（100mg qd po）。
治疗1个月后观察到部分缓解，肿瘤病灶减小超过了30%（图I）。
两个月后，再次对患者外周血进行ctDNA检测，结果显示EGFR21号外显子中L858R突变的丰度降低，20号外显子中的T790M突变丰度和20号外显子中的C797S突变丰度也有所下降（如下图）。
值得注意的是，cis-C797S突变的丰度显著降低（约0.33倍，如上图）。
之前的一项研究表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的功效，并且突变丰度的快速下降，预示着EGFR-TKI的效果更好。
因此，研究者推测布格替尼通过靶向EGFR顺式突变来增加治疗效果。
这些结果表明，添加布格替尼可提高治疗效果。患者目前尚未表现出明显的不良反应，并且继续接受奥西替尼，贝伐单抗和布格替尼的联合治疗。
这是贝伐单抗联合奥希替尼显著缓解了具有奥西替尼耐药性的NSCLC患者症状的报道。
此外，研究者首次证明了奥希替尼，贝伐单抗和布格替尼联合治疗用于治疗携带L858R，T790M和cis-C797S三重EGFR突变的肺腺癌的临床应用是有效的。
目前，对于由C797S顺式突变引起的EGFR-TKI耐药还没有有效的治疗方法。
因此，这种联合治疗可为患者提供潜在的新治疗选择。
奥希替尼耐药的终结？三药联合辗轧C797S突变的信息就是这样。
