印度舒尼替尼

【印度舒尼替尼说明书，怎么吃？】

【舒尼替尼作用机制】   

通过抑制多个受体酪氨酸激酶，达到抑制肿瘤和新生血管形成的作用。抑制包括血小板分化生长因子（PDGFR-alpha和PDGFR-beta），血管内皮生长因子（VEGFR1，VEGFR2,盒VEGFR3），FLT3，集落刺激因子（CSF-1R），RET等。
 
【副作用】 

乏力、食欲减退、恶心、腹泻等

【给药方法】

可以空腹服用或与食物一起服用

【舒尼替尼参考用法】

晚期肾癌：口服，50mg，每天一次，服用4周，休息两周。

胃肠道间质肿瘤（GIST）：口服，50mg，每天一次，服用4周，休息两周。

晚期胰腺内分泌肿瘤：口服，37.5mg，每天一次

【舒尼替尼注意事项】

在临床试验及上市后调查中发现有部分服药患者出现严重肝损，并且有死亡案例，如果有肝脏疾病，请务必告知医生。


警告和注意事项
 
肝毒性
 
索坦曾伴随肝毒性，可能导致肝衰竭或死亡。在临床试验和上市后经验中曾观察到肝衰竭(7/2281例[0.3%])。肝衰竭征象包括黄疸，转氨酶升高和/或高胆红素血症连同脑病，凝血病，和/或肾衰竭。开始治疗前，每个治疗疗程期间，和当临床指示时监查肝功能试验(ALT，AST，胆红素)。对3或4级药物相关肝不良事件如没有解决应中断和终止索坦。不要再次开始索坦如患者随后经受肝功能试验中严重变化或有肝衰竭的其它征象和症状。
 
未曾确定有ALT或AST >2.5 × ULN或，如由于肝转移，>5.0 × ULN患者中的安全性。
 
妊娠
 
妊娠类别D
 
因为血管生成是胚胎和胎儿发育关键性成分，索坦给药后血管生成的抑制预期导致对妊娠不良作用。索坦在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。 妊娠期间如使用药物，或如患者接受次药成为妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危害。建议生育能力妇女接受索坦治疗应避免成为妊娠。在妊娠大鼠中评价舒尼替尼(0.3，1.5，3.0，5.0 mg/kg/day)和兔(0.5，1，5，20 mg/kg/day)对胚胎的影响。大鼠中，剂量5 mg/kg/day时(约为患者给推荐每天剂量的全身暴露[舒尼替尼+主要活性代谢物联合AUC]5.5倍)观察到胚胎致死发生率和结构异常的显著增加。兔中5 mg/kg/day观察到胚胎致死显著增加而在1 mg/kg/day时观察到发育效应(约为患者给推荐每天剂量50 mg/day时AUC的约0.3倍)。大鼠中发育效应由致死性肋骨和脊椎骨骼异常组成。在兔中，在1 mg/kg/day时观察到唇裂和5 mg/kg/day时观察到腭裂 (约为患者给推荐每天剂量AUC 2.7倍)。大鼠中剂量3 mg/kg/day时(约为患者给推荐每天剂量AUC的2.3倍)未观察到胎畜丢失也未观察到异常。

 
左心室功能不全
 
在存在充血性心衰(CHF)的临床表现时建议终止索坦。在患者无CHF的临床证据但有射血分数<50%和低于基线>20%时索坦的给药应被中断和/或减低。
 
通过上市后经验曾报道心血管事件，包括心衰，心肌疾病和心肌病，其中有些是致命性。用索坦治疗患者经受左心室射血分数(LVEF)下降比患者接受或安慰剂或干扰素-α(IFN-α)更多。在GIST研究A的双盲治疗期，用索坦22/209例患者(11%)和用安慰剂患者3/102例(3%)有治疗-出现LVEF值低于正常低限(LLN)。用索坦9/22例GIST患者无干预有LVEF变化恢复。5例患者有记录的LVEF恢复干预后(剂量减低：1例患者;增加抗高血压或利尿药：4例患者)。6例患者离开研究没有记录恢复。此外，3例用索坦患者左心室收缩功能有3级减低至LVEF <40%;这些患者中2例死亡未进一步接受研究药物。No用安慰剂GIST患者没有3级减低的LVEF。在GIST研究A的双盲治疗期，1例用索坦患者和1例用安慰剂患者死于诊断的心衰;2例用索坦患者和2例用安慰剂患者死于治疗-出现的心脏停止。
 
在从未治疗过RCC研究中，103/375例(27%)和54/360例(15%)用索坦和IFN-α患者分别有LVEF值低于LLN。26例用索坦患者(7%)和7例用IFN-α(2%)经受LVEF降低至低于基线>20%和低于50%。4例接受索坦患者中报道左心室功能不全(1%)和在2例患者中CHF(<1%)。
 
索坦临床研究中排除索坦给药前12个月内患者存在心脏事件事件，例如心肌梗死(包括严重/不稳定性心绞痛)，冠状动脉/周边动脉搭桥术，症状性慢性心衰，脑血管意外或短暂性缺血发作，或肺栓塞。不知道患者有这些同时情况是否可能处在发生药物相关左心室功能不全高危。建议医生权衡药物的这个风险和潜在效益。这些患者当接受索坦时应小心监查CHF的临床征象和症状。当这些患者正在接受索坦时也应考虑基线和定期评价LVEF。在无心脏风险因子患者应考虑评价射血分数基线。
 
QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速
 
索坦曾显示以依赖剂量方式延长QT间期，可能导致对室性心律失常包括Torsade de Pointes[尖端扭转型室性心动过速]风险增加。暴露索坦-患者中曾观察到<0.1%。
 
有QT间期延长史患者中应谨慎使用索坦，用抗心律失常药患者，或有关预先存在的心脏疾病，心动过缓，或电解质紊乱患者。当使用索坦，应考虑用-治疗时定期监测心电图和电解质(镁，钾)。用强CYP3A4抑制剂同时治疗，可能增加舒尼替尼血浆浓度，应考虑谨慎使用和减低索坦剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
 
高血压
 
应监查患者高血压和当需要时用标准抗高血压治疗。严重高血压情况中，建议暂停索坦直至高血压控制。
 
对从未治疗过RCC患者接受索坦中，127/375例患者(34%)接受索坦与之比较13/360例患者(4%)用IFN-α经受高血压。在从未治疗过RCC患者中用索坦50/375例(13%)观察到3级高血压相比较用IFN-α为1/360例患者(<1%)。而在GIST中，用索坦患者与安慰剂比较所有级别高血压相似，用索坦GIST患者报道3级高血压9/202例(4%)，而用安慰剂GIST患者无报道。无4级高血压报道。未治疗过-RCC研究21/375例患者(6%)索坦给药减低或高血压暂时延迟。4例从未治疗过RCC患者，包括1例有恶性高血压，而没有GIST患者由于高血压终止治疗。用索坦GIST患者中8/202例(4%)发生严重高血压(收缩压>200 mmHg或舒张压110 mmHg)，用安慰剂GIST患者为1/102例(1%)，和在从未治疗过RCC用索坦患者中32/375例(9%)和用IFN-α患者为3/360例(1%)。
 
出血事件
 
通过上市后经验报道出血事件，其中有效是致命性，曾包括胃肠道，呼吸，肿瘤，泌尿道和脑出血。在一项从未治疗过RCC临床试验中，接受索坦患者中140/375例患者(37%)有出血事件相比较接受IFN-α有35/360例患者(10%)。在GIST研究A的双盲治疗期，接受索坦发生出血事件37/202例患者(18%)，相比较接受安慰剂患者为17/102例(17%)。鼻出血是报道的最常见出血不良事件。在GIST或RCC患者中较不常见出血事件包括直肠，牙龈，上胃肠道，生殖器，和伤口出血。在GIST研究A的双盲治疗期，接受索坦14/202例患者(7%)和用安慰剂9/102例患者(9%)有3或4级出血事件。此外，在GIST研究A中1例患者用安慰剂在第2疗程期间有致命性胃肠道出血事件。在RCC患者中大多数事件是1或2级;1例从未治疗过患者中有5级胃出血事件。
 
用索坦治疗患者中曾观察到肿瘤-相关出血。这些事件可能突然发生，和在肺肿瘤情况中可能存在为严重和危及生命咯血或肺出血。在一项有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床试验2例接受索坦患者发生致命性肺出血。两例患者都有鳞状细胞组织学。有NSCLC患者中未批准使用索坦。对研究A接受索坦GIST中5/202例(3%)患者发生治疗-出现3和4级肿瘤出血。早在第1疗程和晚至第6疗程观察到肿瘤出血。这5例之一患者接受肿瘤出血后没有进一步药物。其它4例患者没有由于肿瘤出血而终止治疗或经历延迟给药。在研究A中安慰剂组GIST患者中未观察到进行肿瘤内出血。这些事件的临床评估应包括系列全血细胞计数(CBCs)和体格检查。

 
在有腹腔内恶性病用索坦治疗患者中已罕见地发生严重，有时致命性胃肠道并发症包括胃肠道穿孔。
 
甲状腺功能障碍
 
开始索坦治疗前，建议测定甲状腺功能的实验室基线和甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应如按标准医学实践治疗。用索坦治疗所有患者应对甲状腺功能障碍征象和症状严密观察。有提示甲状腺功能障碍体征和/或症状患者应进行实验室监测甲状腺功能和按标准医学实践治疗。
 
注意到在8例用索坦GIST患者(4%)有治疗-出现获得性甲状腺机能减退相比较用安慰剂1例(1%)。在从未治疗过RCC研究用索坦报道81例(16%)患者甲状腺机能减退不良反应而在IFN-α组中3例(1%)患者。在临床试验中和经上市后经验曾报道甲状腺机能亢进，有些接着甲状腺机能减退病例。.
 
肾上腺功能
 
建议开索坦处方医生在经受应急例如手术，创伤或严重感染患者中监查肾上腺功能不全。
 
大鼠和猴中在14天至9个月的非-临床重复给药研究，在血浆暴露低至临床研究中观察到AUC的0.7倍时注意到肾上腺毒性。肾上腺组织学变化特征为出血，坏死，充血，肥大和炎症。在临床研究中， obtained在336例患者在暴露至1个或更多疗程索坦后得到CT/MRI检查证实无肾上腺出血或坏死的证据。跨越多个索坦临床试验在约400例患者中进行ACTH刺激试验。有正常基线ACTH刺激试验患者中，1例患者治疗期间发生始终如一的异常试验结果是不能解释和可能与索坦治疗有关。另外11例患者有正常基线试验在最后进行试验异常，刺激后有皮质醇峰水平12-16.4 μg/dL(正常>18 μg/dL)。这些患者无1例报道有肾上腺功能不全的临床证据。
 
实验室检验
 
接受用索坦治疗患者每个治疗疗程开始应进行CBCs与血小板计数和血清化学包括磷。

USES OF SUTENT CAPSULE

Kidney cancer

Gastrointestinal stromal tumour

SUTENT CAPSULE SIDE EFFECTS
Common
Nausea
Vomiting
Weakness
Edema (swelling)
Rash
Abdominal pain
Discoloration of skin
Fatigue
Fever
Dry skin
Bleeding
High blood pressure
Diarrhea
Constipation
Painful blisters on hands and feet
Stomatitis (Inflammation of the mouth)
Hair discolouration
Pain in extremity
Back pain
Headache
Joint pain
Weight loss
Cough
Taste change
Indigestion
Shortness of breath

HOW TO USE SUTENT CAPSULE
Take this medicine in the dose and duration as advised by your doctor. Swallow it as a whole. Do not chew, crush or break it. Sutent 25 mg Capsule may be taken with or without food, but it is better to take it at a fixed time.

HOW SUTENT CAPSULE WORKS
Sutent 25 mg Capsule is an anti-cancer medication. It works by binding and blocking certain cell surface protein (tyrosine kinase) responsible for the propagation of cancer growth. It also restricts the growth of new blood vessels within the tumor. This is how it prevents the proliferation of malignant cancers.

SUTENT CAPSULE RELATED WARNINGS
warnings
Alcohol
Interaction with alcohol is unknown. Please consult your doctor.

warnings
Pregnancy
WEIGH RISKS VS BENEFITS
Sutent 25 mg Capsule is unsafe to use during pregnancy.
There is positive evidence of human fetal risk, but the benefits from use in pregnant women may be acceptable despite the risk, for example in life-threatening situations. Please consult your doctor.

warnings
Lactation
UNSAFE
Sutent 25 mg Capsule is unsafe to use during lactation. Data suggests that the drug may cause toxicity to the baby, or the mother is suffering from a condition in which breastfeeding is not advisable.

warnings
Driving
Sutent 25 mg Capsule may make you feel dizzy, sleepy, tired, or decrease alertness. If this happens, do not drive.

warnings
Kidney
SAFE
Sutent 25 mg Capsule is safe to use in patients with kidney disease. No dose adjustment of Sutent 25 mg Capsule is recommended.

warnings
Liver
Sutent 25 mg Capsule should be used with caution in patients with severe liver disease. Dose adjustment of Sutent 25 mg Capsule may be needed. Please consult your doctor.
Limited information is available on the use of Sutent 25 mg Capsule in these patients. No dose adjustment is recommended in patients with mild to moderate liver disease.

WHAT IF YOU MISS A DOSE OF SUTENT CAPSULE?
If you miss a dose of Sutent 25 mg Capsule, skip it and continue with your normal schedule. Do not double the dose.

Sunitinib

生物活性

产品描述	Sunitinib, a multi-targeted RTK inhibitor, is targeting PDGFRβ and VEGFR2 (Flk-1) with IC50 of 2 nM and 80 nM and also inhibits c-Kit.
靶点活性	c-Kit, FLT3, PDGFRβ,2nM VEGFR2,80nM
体外活性	Sunitinib是PDGFRβ（Ki：8 nM）和 VEGFR2 (Flk1)（Ki：9 nM）有效的ATP竞争性抑制剂。与FGFR-1，EGFR，Cdk2，Met，IGFR-1，Abl，和src相比，Sunitinib作用于VEGFR2和PDGFR的选择性要高出10倍。在血清饥饿的表达PDGFRβ或VEGFR2的NIH-3T3细胞中，Sunitinib抑制VEGF依赖性VEGFR2磷酸化和PDGF依赖性PDGFRβ磷酸化，IC50均为10 nM。Sunitinib抑制野生型FLT3-ITD，FLT3-Asp835和FLT3磷酸化，IC50分别为50 nM，30 nM和250 nM。Sunitinib抑制OC1-AML5和MV4;11 细胞的增殖，IC50分别为14 nM和8 nM，并以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。Sunitinib能够有效抑制FLT-3和Kit。对于过表达PDGFRα或PDGFRβ的NIH-3T3细胞，Sunitinib抑制VEGF对其诱导的增殖，IC50 分别为69 nM和39 nM。
体内活性	在FLT3-ITD骨髓移植模型中，Sunitinib（每天20 mg/kg）对皮下MV4;11 (FLT3-ITD)异种移植物的生长具有明显抑制作用，并延长生存。与实质性，选择性抑制VEGFR2或PDGFR在体内的磷酸化和信号传导一致，Sunitinib（每天20-80 mg/kg）对各种肿瘤异种移植模型，包括HT-29，Colo205，A431，SF763T，C6，H-460，A375或MDA-MB-435表现出广泛有效的剂量依赖性抗肿瘤活性。Sunitinib（每天80 mg/kg）给药21天，8只小鼠中有6只的肿瘤完全消退，且在治疗结束后的110天的观察期内肿瘤没有再生。尽管不能完全恢复到第一轮治疗的情况，但在第二轮使用Sunitinib治疗仍然能够有效抗肿瘤。Sunitinib治疗可使肿瘤MVD明显下降，如在SF763T神经胶质瘤中可减少~40%。尽管肿瘤没有减小，SU11248治疗还是能够完全抑制表达荧光素酶的PC-3M异种移植的肿瘤生长。
激酶实验	Biochemical Tyrosine Kinase Assays: IC50 values for Sunitinib against VEGFR2 (Flk-1) and PDGFRβ are determined using glutathione S-transferase fusion proteins containing the complete cytoplasmic domain of the RTK. Biochemical tyrosine kinase assays to quantitate the trans-phosphorylation activity of VEGFR2 (Flk-1) and PDGFRβ are performed in 96-well microtiter plates precoated (20 μg/well in PBS; incubated overnight at 4 °C) with the peptide substrate poly-Glu,Tyr (4:1). Excess protein binding sites are blocked with the addition of 1-5% (w/v) BSA in PBS. Purified GST-fusion proteins are produced in baculovirus-infected insect cells. GST-VEGFR2 and GST-PDGFRβ are then added to the microtiter wells in 2 × concentration kinase dilution buffer consisting of 100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 40 μM NaVO4, and 0.02% (w/v) BSA. The final enzyme concentration for GST-VEGFR2 or GST-PDGFRβ is 50 ng/mL. Twenty-five μL of diluted Sunitinib are subsequently added to each reaction well to produce a range of inhibitor concentrations appropriate for each enzyme. The kinase reaction is initiated by the addition of different concentrations of ATP in a solution of MnCl2 so that the final ATP concentrations spanned the Km for the enzyme, and the final concentration of MnCl2 is 10 mM. The plates are incubated for 5-15 minutes at room temperature before stopping the reaction with the addition of EDTA. The plates are then washed three times with TBST. Rabbit polyclonal antiphosphotyrosine antisera are added to the wells at a 1:10,000 dilution in TBST containing 0.5% (w/v) BSA, 0.025% (w/v) nonfat dry milk, and 100 μM NaVO4 and incubated for 1 hour at 37 °C. The plates are then washed three times with TBST, followed by the addition of goat antirabbit antisera conjugated with horseradish peroxidase (1:10,000 dilution in TBST). The plates are incubated for 1 hour at 37 °C and then washed three times with TBST. The amount of phosphotyrosine in each well is quantitated after the addition of 2,2′-azino-di-[3-ethylbenzthiazoline sulfonate] as substrate.
细胞实验	Cells are starved overnight in medium containing 0.1% FBS prior to addition of Sunitinib and FL (50 ng/mL; FLT3-WT cells only). Proliferation is measured after 48 hours of culture using the Alamar Blue assay or trypan blue cell viability assays. Apoptosis is measured 24 hours after Sunitinib addition by Western blotting to detect cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) or levels of caspase-3. (Only for Reference) 细胞系： RS4;11, MV4;11, and OC1-AML5
动物实验	动物模型：Fenu/nu mice implanted s.c. with HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375, or MDA-MB-435, and nu/nu mice bearing luciferase-expressing PC-3M tumors

化学信息

分子量	398.47
分子式	C22H27FN4O2
CAS	557795-19-4
溶解度	DMSO: 24 mg/mL (60.2 mM) Ethanol: <1 mg/mL Water: <1 mg/mL （ < 1 mg/ml refers to the product slightly soluble or insoluble )
储存条件	store at -80°C
备注	For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37 ℃ and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20℃ for several months.

配制溶液

	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.51 ml	12.548 ml	25.096 ml
5 mM	0.502 ml	2.51 ml	5.019 ml
10 mM	0.251 ml	1.255 ml	2.51 ml
50 mM	0.05 ml	0.251 ml	0.502 ml