结直肠癌整体治疗策略深度解读

近日，在南京召开的江苏省第十一次肿瘤化疗与生物治疗学术会议上，来自复旦大学附属中山医院肿瘤内科的刘天舒教授为我们深度解读了结直肠癌全程管理的策略。

刘天舒教授大会发言

随着结直肠癌诊疗规范的不断精进，目前NCCN指南关于结直肠癌患者治疗的理论核心不断更新，目前不仅仅是简单的提高患者生存及生活质量这一笼统概念，而是以NED（无疾病状态）及局部治疗为中心来规划治疗方案。对于初始可达到NED的患者，要规划全身治疗及局部治疗的顺序；若初始不可达到NED，则需要在全身治疗过程中寻找局部治疗的机会。

NCCN指南关于结直肠癌患者治疗的理论核心

结直肠癌的MDT诊疗模式

在中国结直肠癌诊疗指南中，需要着重提出的是结直肠癌的MDT（多学科团队）诊疗模式。

那肠癌MDT学科构成有哪些呢？I级推荐也就是必须要参加的科室有：

• 外科：结直肠外科（胃肠外科、普外科）、肝胆外科；

• 肿瘤内科；

• 放射治疗科；

• 影像科。

II级推荐的有胸外科、介入治疗科、病理科、内镜科、超声科。

MDT讨论的关键内容，I级推荐也是必须要讨论的有：

• 仅有肝转移的患者，需要MDT决定患者能否通过手术达到NED；

• 转移瘤潜在可切除的晚期患者，由MDT决定患者何时能够进行干预性的局部治疗；

• 中低位直肠癌患者，经过MDT决定患者是否需要进行以放疗为主的局部治疗。

II级推荐、可以进行讨论的有：

• 需要特殊辅助化疗决策的患者；

• 直肠癌局部复发患者。

影响结直肠癌患者治疗决策的因素有哪些？

目前，最大化肠癌患者获益原则主要有两个：

• “药尽其用”，因为药物选择的有限性，要充分发挥每个药的价值；

• “all in one ” ，尽量用上所有的治疗方案，用上所有的治疗手段，包括局部治疗。

影响晚期结直肠癌患者治疗决策的因素主要有：

• 患者特征：年龄、体能状态、合并症、辅助治疗等；

• 肿瘤特征：肿瘤负荷、肿瘤部位、是否可切除等；

• 分子特征：RAS、BRAF、MSI-H、HER2状态等；

• 患者意愿：生活质量、安全性。

此外，随着临床研究数据证实及临床经验的积累，我们已经知道在不同治疗模式下，原发瘤部位与疗效预后相关，右半结直肠癌预后差，左半结直肠癌的预后相对要好一些。

结直肠癌全程管理的热点和难点有哪些？

1. 围手术期

对于可切除肝转移的围手术期治疗策略：术前新辅助是否能用靶向治疗。

2. 转化治疗新内涵

• 基于基因状态及原发瘤部位的新策略；

• 广泛性转移性结直肠癌整体规划、全程管理；

• 新证据下靶向治疗模式思考：靶向药物的维持问题。

3. 三线及以后的治疗

对于初始可切除的结直肠癌围手术期治疗策略，需要提出的是初始可切除新辅助治疗中靶向治疗的选择。在临床实践中不可一刀切，要区分具体情况。对于容易切除且预后良好者不主张加靶向治疗；对于切除困难或预后不良者应该增加靶向治疗。

对初始可切除的结直肠癌患者术后的预后评估主要使用CRS评分，评估内容包括多个转移灶、肿瘤最大径≥5cm、原发灶切除距离转移瘤出现的时间、原发瘤淋巴结阳性、肿瘤标志物（CEA）升高。CRS评分越高，患者预后越差，术后的复发风险也越高。

转移性结直肠癌如何转化治疗？

• 对于RAS/BRAF野生型患者，左半原发瘤首选方案为西妥昔单抗+两药联合化疗，右半原发瘤首选治疗方案为三药联合化疗±贝伐珠单抗。

• 对于RAS或BRAF突变型患者，首选的治疗方案为三药联合化疗±贝伐珠单抗。

复旦大学附属中山医院进行的一项前瞻性单中心随机对照试验“贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗作为RAS突变型不可切除的结直肠癌肝转移的一线治疗”在今年的ESMO大会上进行了汇报。

该研究将纳入的患者进行1：1随机分组，A组患者接受贝伐珠单抗+mFOLFOX6方案，B组患者单用mFOLFOX6化疗方案。主要研究终点为肝转移灶的转换切除率，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和不良反应。

研究结果显示，两组患者肝转移灶R0切除率分别为27% vs 7%，P＜0.001，说明增加贝伐珠单抗明显提高了患者肝转移灶的R0切除率。

在PFS和OS方面，贝伐珠单抗联合化疗组患者的PFS、OS明显延长，中位PFS分别为9.5个月 vs 5.6个月（p＜0.001；HR=0.49，95%CI: 0.38-0.65）；中位OS分别为 25.7个月 vs 17.1个月（p=0.031；HR=0.71，95%CI: 0.52-0.97）。

研究PFS和OS结果汇总

该研究提示，对于RAS突变型不可切除的结直肠癌肝转移患者，贝伐珠单抗联合两药化疗可以提高肝转移灶的切除率，改善ORR、PFS和OS。

各大指南对于RAS突变转移性结直肠癌治疗是如何推荐的呢？2019 NCCN指南推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗；2019 CSCO指南推荐：适合强烈治疗的患者可选择FOLFOX/CAPEOX/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗，不适合强烈治疗的患者可选择氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗。

那对于三线及以后的治疗策略应该怎么选择呢？根据目前众多的研究数据，我们要根据肿瘤的分子分型情况进行选择：

• 对于MSI-H/dMMR的患者可以选择PD1抑制剂；

• 对于MSS的患者可选择免疫检查点抑制剂+抗血管治疗±化疗；

• 对于HER2扩增的患者可以使用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗，对于HER2点突变的患者可以使用吡咯替尼；

• BRAF突变的患者可以选择维罗非尼+伊立替康+西妥昔单抗；

• 随着二代测序（NGS）的开展，可以为有需要、有条件的人群行大panel基因检测，以发现少见的驱动基因（NTRK、MET、FGFR等）突变，从而选择相应的有效靶向药物进行治疗。

最后，刘天舒教授总结到，精准治疗模式下结直肠癌治疗是以患者能达到无瘤状态为治疗目标，对于能够达到无瘤状态的患者要考虑根治，而不能达到无瘤状态的患者要最大化的延长患者的生存，根据肿瘤的分子标志物及肿瘤部位为患者选择最佳的治疗方式。