2019年9月27日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。在ESMO会议上，尼拉帕利一线维持治疗晚期
卵巢癌患者的III期临床研究PRIMA研究数据发布，结果表明研究达到了主要终点，尼拉帕利实现了无进展生存期（PFS）统计学意义的显著改善，且其安全性和耐受性与以往临床研究一致。确证了其一线维持治疗的最强地位。
尼拉帕利是全球第一个被批准用于所有铂敏感复发卵巢癌患者群体的PARP抑制剂，无论有没有BRCA突变，均可产生临床获益。它的疗效卓越，是铂敏感复发患者维持治疗的最优选择；作为唯一一天一次口服的PARP抑制剂，安全可控，患者依从性更好；较少受食物和其他药物的影响，更适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理。
卵巢癌与PARP抑制剂的故事
卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，全球每年新增卵巢癌病例接近30万，死亡人数超过15万。据国家癌症中心数据，2015年中国卵巢癌新发病例5.2万，死亡病例2.3万。
手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，初始患者通常都能够获得临床缓解，然而卵巢癌的最大问题就是非常容易复发，而且是多次复发，这是卵巢癌难治的主要原因。
为了杀灭残余癌细胞，降低复发风险，达到延长无病生存的时间，PARP抑制剂应运而生。
近年来，多款PARP抑制剂的成功开发给卵巢癌患者带来了新的选择和希望，给了她们更多生存的勇气。今天谈论的主角尼拉帕利就是最耀眼的PARP抑制剂之一。
尼拉帕利重塑卵巢癌治疗新格局
尼拉帕利是通用药名，它正式的药名是Zejula®，中文名是则乐®，目前已经在美国、欧盟、中国香港和澳门获批。Zejula®是葛兰素史克公司旗下TESARO公司研发的药物，再鼎拥有尼拉帕利在中国的独家研发和销售权，负责则乐®在香港和澳门地区的获批和上市，也为即将进入中国大陆市场做准备。
从2004年开始临床前研究，到2017年3月被美国FDA批准上市，再到2019年1月被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评审批名单，即将在中国大陆上市。十几年来，多项临床研究证实了它的卓越疗效。
二线维持疗效卓越，安全可控
尼拉帕利一开始是以二线维持治疗用药获批的，获批的适应症为铂敏感复发卵巢癌患者，无论有没有BRCA突变，获批的数据来自于一项III期临床试验NOVA研究。
先解释几个概念，首先是铂类敏感，就是患者使用含铂化疗药治疗后，肿瘤至少缩小30%以上，疾病达到了完全缓解或部分缓解，且复发时间在最后一次化疗结束后超过6个月。复发性卵巢癌指的是经过化疗后，再次复发的患者。维持治疗是指肿瘤得到明显控制，甚至完全消失以后，继续使用一段时间的药物，达到降低复发风险，延长无病生存时间的目的。
NOVA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照全球多中心研究，共入组 553 位铂敏感复发卵巢癌患者，或者进行尼拉帕利二线维持治疗，或者分入对照组作为参照。结果表明，无论患者是否有与生俱来的胚系BRCA突变，尼拉帕利治疗都能显著延长患者的无进展生存期（PFS），有BRCA突变的治疗效果更好一些。
安全性方面，尼拉帕利常见药物相关不良事件有血液学毒性、胃肠道毒性及乏力等，常见的3级以上不良反应有血小板减低、贫血和中性粒细胞减少，可以通过剂量调整进行控制。
患者耐受性总体良好，不良反应可有效管控。
值得一提的是，NOVA研究是第一个将BRCA野生型患者作为研究终点的前瞻性III期研究，研究结果也显示出其对BRCA野生型患者显著获益的独特优势。其他PARP抑制剂的研究要么是II期临床研究，要么是整个意向患者人群（ITT）的分析，都没有NOVA研究证据级别强。发表于2005年《Nature》及2016年《New Engl》顶级医学期刊的两篇文章揭示，临床前研究认为野生型BRCA对高浓度的PARP抑制剂更敏感，尼拉帕利的生物利用度高达73%，同时组织分布高，这也许也是BRCA野生型患者尼拉帕利获益较大的原因。
尼拉帕利在中国铂敏感复发卵巢癌患者二线维持治疗的III期临床试验NORA研究正在进行中，该研究考虑中国人群的特点，采用了根据体重/血小板计数决定初始尼拉帕利剂量的用药方案，全国共有34个中心参与该项研究，2019年2月已经完成入组，预计2020年公布研究结果。
多线治疗初现成效，收益可观
尼拉帕利在卵巢癌多线治疗中的探索来自于一项名为QUADRA的II期临床试验，该研究是全球多中心、开放、单臂研究，共入组463位既往至少接受过3线或以上化疗的晚期复发性卵巢癌患者，均采用尼拉帕利治疗。研究数据刊登在2019年4月1日出版的柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》上，结果表明，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利具有明显的临床获益，不仅针对携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，特别是对HRD阳性患者。
一线维持结果阳性，重大突破鼓舞人心
药物适应症的拓展最关键的就是获批一线应用，所谓“最好的药用于一线，让最广大人群获益”。之前已有PARP抑制剂获批卵巢癌一线维持治疗，但仅限于约25%的BRCA突变患者，受益人群极其有限，还有75%的BRCA未突变患者对药物的迫切需求，他们能否通过一线维持治疗获益呢？尼拉帕利给出了漂亮而肯定的答案！
尼拉帕利的一线维持治疗数据来自于一项III期临床试验PRIMA研究，该研究是一项III期随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组620位对铂类应答的初治晚期卵巢癌患者，或者进行尼拉帕利一线维持治疗，或者分入安慰剂组作为对照。今年7月，葛兰素史克宣布PRIMA研究已达成主要研究终点并取得阳性结果，即无论患者的生物标记物状态，都能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。
安全可控，适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理
尼拉帕利的药代动力学非常好，在人体内半衰期长达36小时，药物的生物利用度高达73%，每天只需口服一次，安全可控，患者依从性好。
尼拉帕利较少受食物和其他药物的影响，其独特的羧酸酯酶代谢途径，更适合（高血压/高血脂/消化系统/镇静/抗抑郁等）患者伴随使用，更适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理。
此外，对于中国患者人群而言，尼拉帕利专门作了剂量调整，基线体重低于77kg或者基线血小板计数大于150，000µL的患者，从200mg起始，更适合中国人群的个体化治疗。
先前，尼拉帕利已经进入了香港和澳门地区，并即将登陆中国大陆，我们衷心期待它的脚步来得更快一些，早日造福苦难的卵巢癌患者。相信尼拉帕利会在全球和中国获批更多的适应症，给更多的患者带来更大的福音。
尼拉帕利重塑卵巢癌治疗新格局的信息就是这样。
