奥希替尼的BRAF基因改变耐药机制

BRAF基因改变为BRAF突变、BRAF激酶区复制和BRAF融合三种。根据信号转导机制和激酶活性，BRAF基因改变又可分类为：V600突变激酶激活性单体（Ⅰ类）、激酶激活性二聚体（Ⅱ类）和激酶失活性异源二聚体（Ⅲ类）。


Ⅰ类BRAF基因改变

BRAF V600E/D/K/M/R突变。

Ⅰ类BRAF基因改变的激酶活性最高，对BRAF单体抑制剂（维罗非尼，达拉非尼和康奈非尼）或MEK抑制剂（考比替尼，比美替尼和曲美替尼）或二者联合方案敏感。
 
Ⅱ类BRAF基因改变

 
Ⅱ类BRAF基因改变对BRAF二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。
 
Ⅲ类BRAF基因改变
 
这一类BRAF突变不是驱动基因，BRAF抑制剂±MEK抑制剂或BRAF二聚体抑制剂±MEK抑制剂或MEK抑制剂无效。
 
NSCLC中BRAF激酶区复制和BRAF融合罕见，不到0.5%；BRAF突变约1-4%，主要为V600E突变，见图1。

 
美国FDA已经批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC。

已上市BRAF和MEK抑制剂汇总
 
奥希替尼耐药患者

AURA3研究奥希替尼耐药患者中，BRAF V600E突变二人（3%），一名与EGFR L858R/T790M/C797X和MET扩增共存，另一名与EGFR 19 del/T790M/C797X和FGFR3-TACC3融合共存。
 
奥希替尼耐药患者中的非V600 BRAF突变和BRAF融合也有个例报道。
 
对于奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者，基因检测出BRAF基因改变，如果身体能耐受，应首先考虑化疗和局部治疗，其次才考虑靶向药联合方案。
 
补充说明：MEK抑制剂应使用正版药物，非正版药物疗效欠佳。

本文仅供学习交流使用，不构成用药建议。患者要在医生的安排下，合理用药，才能恢复身体健康。


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