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一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?

发布时间:2019-09-30 14:14:19

摘要 《一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?》在肺癌中,EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型,最常见的两种突变形式为:19号外显子缺失突变(19del)和21号外显子的点突变L858R突变。 ...
在肺癌中,EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型,最常见的两种突变形式为:19号外显子缺失突变(19del)和21号外显子的点突变L858R突变。
 
这两种突变占到了EGFR基因突变总数的90%,驱动了肺癌的发生。但万幸的是,这两类突变都可以使用相应的靶向药物,目前已经有三代靶向药物可供选择。但是不管先使用那一代靶向药物,都不可避免地出现耐药。
 
如果患者在确诊病情之后首先使用的药物是第一代靶向药物(易瑞沙特罗凯),或者第二代靶向药物(阿法替尼或达克替尼),一二代靶药耐药后有50%左右的几率会出现T790M突变,可以选择三代靶向药奥希替尼进行治疗,但根据研究表明中位无进展生存期(mPFS)为10.1个月。

一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?
 
如果首先使用的是三代靶向药物奥希替尼,则中位无进展生存期可达到18.9个月,且患者发生脑转移的概率会较小,大大地改善了生活质量。
 
如果首先使用的是第三代靶向药物奥希替尼,由于肿瘤本身进化的特点,还是会最终进化耐药突变,主要是EGFR基因的三级结构突变。
 
基于FLAURA研究,在从未接受过任何治疗的EGFR阳性肺癌患者中,首先使用三代靶向药物奥希替尼,则无进展生存期会显著优于第一代、第二代靶向药物。这些研究结论为一线使用奥希替尼提供了临床研究基础。
 
但是我们仍然有一个问题就是:目前关于一线使用奥希替尼的耐药机制还不是很清楚,因此研究者探索在二线使用奥希替尼的时候,也就是存在T790M突变的情况下出现的对奥希替尼耐药的基因突变。是否这些突变在没有T790M存在的情况下也会导致对奥希替尼的耐药(因为一线使用奥希替尼不会出现T790M突变)。
 
如果确定它们会导致一线奥希替尼耐药,那么有什么治疗策略?
 
今天的这篇文章,癌度为大家编译一篇最新发布的研究论文,以来解答上面的问题。
 
通过目前发布的文献研究,当存在EGFR基因T790M突变的基础下,研究者鉴定出了EGFR基因的L718、G724、L792、G796和C797S。通过体外实验,将上面这些基因突变和EGFR基因的激活突变导入细胞中(EGFR基因的19del、L858R),研究不同的EGFR靶向药物对不同突变的抑制效果。
 
研究数据与我们的常识还是有很大不同,癌度与大家一起来看一下,需要注意的是,体外细胞中都没有T790M突变,因为一线使用奥希替尼是不会出现T790M突变的。
 
如果癌细胞携带的是19号外显子缺失突变(19del),那么只有EGFR基因的C797S突变才会导致对奥希替尼耐药。这种情况下,特罗凯的抑制效果最好,而第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼只有适度的抑制效果。

一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?
 
一个意外情况是,当19del突变和G724S突变共存时,使用二代靶向药物的抑制效果更好,也就是多出现了一个G724S突变,反而使用二代靶向药物效果更好了。
 
而如果癌细胞携带的突变是L858R突变,那么情况就麻烦一些,C797S、C797G、L718Q和L718V突变都会导致对奥希替尼耐药。
 
在L858R的背景下,如果是C797S突变导致的奥希替尼耐药,则第一代靶向药物特罗凯显示最大的抑制活性。而对于其他的耐药突变,则第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼的抑制效果更好。
 
尤其是达克替尼,显示出比特罗凯更好的控制效果,但是需要注意的是布格替尼(代号AP26113)对上面的继发性突变都没有效果。
 
我们知道一线使用奥希替尼的情况下,是不会出现T790M突变的,这个研究的假设是不管是否存在T790M突变,奥希替尼和EGFR蛋白的结合是不受到影响的,研究结果证实了这一设想。研究也发现C797S是奥希替尼最主要的耐药突变,临床研究也发现这一耐药突变占比50%以上。
 
另外需要注意的是当EGFR的激活突变是19del时,需要比较强的抗性突变C797S时,才能导致对奥希替尼的耐药。而如果激活突变是L858R时,较弱的突变就可能引起奥希替尼的耐药。这反映在FLAURA研究中,19del激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期是21个月,而L858R激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期为14个月。

一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?
 
结论:这一研究首次揭示了如果一线使用奥希替尼出现耐药的时候,第一代和第二代EGFR靶向药物可能是有治疗效果的。具体使用哪一种药物,则需要根据出现的耐药突变是什么。
 
1)在EGFR基因19del背景下,一线奥希替尼耐药后使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙治疗。
 
2)在EGFR基因L858R背景下,一线奥希替尼治疗耐药后,如果是C797S、C797G突变则使用一代靶向药物特罗凯或易瑞沙,其他的耐药突变则使用二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。
 
3)尽管体外实验显示布格替尼联合爱必妥对EGFR基因19del、T790M和C797S的三联突变有效,但目前本研究表明,布格替尼单药不能克服一线奥希替尼的任何耐药突变。奥希替尼耐药后使用布格替尼是不合适的。
 
尽管这是一次体外研究实验,但仍然给很多患者和家属提供了思路。避免了万一将效果较好的靶向药物首先使用,后面耐药后无路可走的境况。当然癌度提议研究者对一线使用奥希替尼的肺癌患者,根据他们的继发性耐药突变开展后续的临床研究,以为这些患者更精准的治疗提供询证医学证据。
一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些?用什么药?的信息就是这样。

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