在
肺癌中，EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型，最常见的两种突变形式为：
19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子的点突变L858R突变。
这两种突变占到了EGFR基因突变总数的90%，驱动了肺癌的发生。但万幸的是，这两类突变都可以使用相应的靶向药物，目前已经有三代靶向药物可供选择。
但是不管先使用那一代靶向药物，都不可避免地出现耐药。
如果患者在确诊病情之后首先使用的药物是第一代靶向药物（易瑞沙或特罗凯），或者第二代靶向药物（
阿法替尼或达克替尼），一二代靶药耐药后有50%左右的几率会出现T790M突变，可以选择三代靶向药
奥希替尼进行治疗，但根据研究表明中位无进展生存期（mPFS）为10.1个月。
如果首先使用的是三代靶向药物奥希替尼，则中位无进展生存期可达到18.9个月，且患者发生脑转移的概率会较小，大大地改善了生活质量。
如果首先使用的是第三代靶向药物奥希替尼，由于肿瘤本身进化的特点，还是会最终进化耐药突变，主要是EGFR基因的三级结构突变。
基于FLAURA研究，在从未接受过任何治疗的EGFR阳性肺癌患者中，首先使用三代靶向药物奥希替尼，则无进展生存期会显著优于第一代、第二代靶向药物。这些研究结论为一线使用奥希替尼提供了临床研究基础。
但是我们仍然有一个问题就是：目前关于一线使用奥希替尼的耐药机制还不是很清楚，因此研究者探索在二线使用奥希替尼的时候，也就是存在T790M突变的情况下出现的对奥希替尼耐药的基因突变。是否这些突变在没有T790M存在的情况下也会导致对奥希替尼的耐药（因为一线使用奥希替尼不会出现T790M突变）。
如果确定它们会导致一线奥希替尼耐药，那么有什么治疗策略？
今天的这篇文章，癌度为大家编译一篇最新发布的研究论文，以来解答上面的问题。
通过目前发布的文献研究，当存在EGFR基因T790M突变的基础下，研究者鉴定出了EGFR基因的L718、G724、L792、G796和C797S。通过体外实验，将上面这些基因突变和EGFR基因的激活突变导入细胞中（EGFR基因的19del、L858R），研究不同的EGFR靶向药物对不同突变的抑制效果。
研究数据与我们的常识还是有很大不同，癌度与大家一起来看一下，需要注意的是，体外细胞中都没有T790M突变，因为一线使用奥希替尼是不会出现T790M突变的。
如果癌细胞携带的是19号外显子缺失突变（19del），那么只有EGFR基因的C797S突变才会导致对奥希替尼耐药。这种情况下，特罗凯的抑制效果最好，而第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼只有适度的抑制效果。
一个意外情况是，当19del突变和G724S突变共存时，使用二代靶向药物的抑制效果更好，也就是多出现了一个G724S突变，反而使用二代靶向药物效果更好了。
而如果癌细胞携带的突变是L858R突变，那么情况就麻烦一些，C797S、C797G、L718Q和L718V突变都会导致对奥希替尼耐药。
在L858R的背景下，如果是C797S突变导致的奥希替尼耐药，则第一代靶向药物特罗凯显示最大的抑制活性。而对于其他的耐药突变，则第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼的抑制效果更好。
尤其是达克替尼，显示出比特罗凯更好的控制效果，但是需要注意的是布格替尼（代号AP26113）对上面的继发性突变都没有效果。
我们知道一线使用奥希替尼的情况下，是不会出现T790M突变的，这个研究的假设是不管是否存在T790M突变，奥希替尼和EGFR蛋白的结合是不受到影响的，研究结果证实了这一设想。研究也发现C797S是奥希替尼最主要的耐药突变，临床研究也发现这一耐药突变占比50%以上。
另外需要注意的是当EGFR的激活突变是19del时，需要比较强的抗性突变C797S时，才能导致对奥希替尼的耐药。而如果激活突变是L858R时，较弱的突变就可能引起奥希替尼的耐药。这反映在FLAURA研究中，19del激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期是21个月，而L858R激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期为14个月。
结论：这一研究首次揭示了如果一线使用奥希替尼出现耐药的时候，第一代和第二代EGFR靶向药物可能是有治疗效果的。具体使用哪一种药物，则需要根据出现的耐药突变是什么。
1）在EGFR基因19del背景下，一线奥希替尼耐药后使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙治疗。
2）在EGFR基因L858R背景下，一线奥希替尼治疗耐药后，如果是C797S、C797G突变则使用一代靶向药物特罗凯或易瑞沙，其他的耐药突变则使用二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。
3）尽管体外实验显示布格替尼联合爱必妥对EGFR基因19del、T790M和C797S的三联突变有效，但目前本研究表明，布格替尼单药不能克服一线奥希替尼的任何耐药突变。奥希替尼耐药后使用布格替尼是不合适的。
尽管这是一次体外研究实验，但仍然给很多患者和家属提供了思路。避免了万一将效果较好的靶向药物首先使用，后面耐药后无路可走的境况。当然癌度提议研究者对一线使用奥希替尼的肺癌患者，根据他们的继发性耐药突变开展后续的临床研究，以为这些患者更精准的治疗提供询证医学证据。
一线OSIMERTINIB的耐药突变有哪些？用什么药？的信息就是这样。
