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ALK融合阳性NSCLC的耐药对策

发布时间:2019-09-11 14:08:21

摘要 《ALK融合阳性NSCLC的耐药对策》在非小细胞肺癌(NSCLC)中,ALK基因与其它基因融合是常见的潜在发病机制。ALK融合的伙伴基因种类多样,最常见的有EML4-ALK,约占所有ALK重排的81%,此外还有KIF5B-ALK、TFG-ALK、KLC1-ALK等1。 ...
在非小细胞肺癌(NSCLC)中,ALK基因与其它基因融合是常见的潜在发病机制。ALK融合的伙伴基因种类多样,最常见的有EML4-ALK,约占所有ALK重排的81%,此外还有KIF5B-ALK、TFG-ALK、KLC1-ALK等1

2011年克唑替尼Crizotinib在美国上市后,第二代ALK抑制剂色瑞替尼Ceritinib和艾乐替尼Alectinib也分别于2014年和2015年批准上市,用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的晚期ALK阳性NSCLC。其它第二代ALK抑制剂Brigatinib和Ensartinib正在3期临床试验中,第三代ALK抑制剂Lorlatinib也进入了2期临床试验2

ALK融合阳性NSCLC的耐药对策

大约13%的ALK融合阳性患者同时携带EGFR、KRAS、BRAF或MET突变基因,这可能是ALK抑制剂的原发耐药原因。对于同时拥有MET靶点的ALK抑制剂如克唑替尼和Ensartinib,MET突变或扩增并不是原发耐药原因。除了ALK继发突变之外,EGFR、KIT、SRC、IGFR或MAPK信号通路激活和上皮间质转化也是ALK融合阳性患者继发耐药机制。在克唑替尼耐药患者中发现的ALK基因扩增,并不是耐药原因,更像是耐药的结果。而转化为小细胞肺癌在ALK阳性患者中非常罕见3,4

ALK融合阳性NSCLC的耐药对策

ALK基因的继发突变

ALK酪氨酸激酶结构域的突变是克唑替尼等ALK抑制剂的主要耐药机制。与EGFR突变不同,ALK融合阳性患者的继发耐药特点更类似于BCR-ABL融合阳性患者,突变具有广谱性。克唑替尼的ALK耐药突变包括L1196M看门人突变、C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A突变和插入突变1151Tins等。ALK突变的肿瘤细胞增长速度比未突变的ALK肿瘤细胞更快,空窗可能不会恢复对ALK抑制剂的敏感性3

ALK融合阳性NSCLC的耐药对策

ALK酪氨酸激酶结构域共有10个外显子(EXON20-29),NSCLCALK融合阳性耐药患者主要的继发突变发生在EXON21-25内,在初治患者的肿瘤组织样本中未发现这些突变5

从表1中可知,第一代、第二代和第三代ALK抑制剂之间并没有完全交叉耐药。比如Alectinib产生V1180L耐药突变后,可使用Ceritinib、Brigatinib和Lorlatinib;Ceritinib产生G1123S耐药突变后,可使用Alectinib和克唑替尼。甚至在第三代ALK抑制剂Lorlatinib耐药后,如果耐药原因是L1198F+C1156Y,仍用回第一代ALK抑制剂克唑替尼。因此在ALK抑制剂耐药后,使用第二代基因测序技术(NGS)检测肿瘤组织样品中的耐药突变可实现精准治疗。

ALK融合阳性NSCLC的耐药对策

ALK阳性NSCLC患者经多线治疗后,绝大多数患者仍为ALK阳性。在多种 ALK 抑制剂序贯治疗后,ALK 二次突变在耐药患者中所占比例明显增加,而种类减少2
ALK融合阳性NSCLC的耐药对策的信息就是这样。

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